Mesola è citata per la prima volta nel diploma di Papa Benedetto VIII del 1013 col quale all'Abbazia di Pomposa viene assegnata una zona comprendente Messanzantica e Monticelli, due frazioni del comune. Partendo quindi dal Medioevo, la storia del territorio è legata dagli estremi confini est sul mare dei possedimenti dell'Esarcato di Ravenna sino al dominio dello Stato Pontificio e degli Estensi. Furono proprio gli estensi a valorizzare il territorio compiendo una grande opera di bonifica, sempre gli estensi costruirono sul territorio comunale il Castello e la Tenuta. Con la morte di Alfonso II d'Este il ducato di Ferrara passa sotto lo Stato Pontificio. Con l'arrivo di Napoleone Mesola venne incorporata nella Repubblica Cispadana fino al 1836 quando ritorna allo Stato Pontificio. Tra il 1 novembre 1816 ed il 9 febbraio 1817 la frazione di Ariano Pontificio ed il prospiciente Ariano Austriaco furono colpiti da una epidemia di tifo petecchiale che provocò 29 morti. Mesola diventò comune nel luglio del 1828 e nel 1860, dopo la seconda guerra di indipendenza, entrò a far parte del Regno d'Italia I più importanti monumenti del comune sono: il castello di Mesola e le due riserve presenti nel territorio, la riserva naturale Bassa dei Frassini e la riserva naturale Bosco della Mesola.