Il comune in passato era esclusivamente agricolo ma con il passare del tempo si è riempito di insiedamenti industriali e artigiani. La frazione Sacerno è stata il luogo di incontro tra Ottaviano Augusto, Marco Emilio Lepido e Marco Antonio per decidere come spartirsi l'Impero Romano nel 43 a.C, sempre a Sacerno è inglobata nella chiesa una Rotonda cotruita dai Benedettini attorno al IX. Il comune fu fondato nel 1802 sotto il governo Napoleonico con il nome di "San Vitale e Calderara". Calderara di Reno è tra le Città decorate al Valor Militare per la Guerra di Liberazione perché è stato insignito della Croce di Guerra al Valor Militare per i sacrifici delle sue popolazioni e per la sua attività nella lotta partigiana durante la seconda guerra mondiale.